Sir Archibald E. Garrod, un físico-bioquímico de Oxford, en sus trabajos de investigación (1908) expresó claramente su interés en las enfermedades congénitas sufridas por los seres humanos. Fue lo que él denominó más tarde como “errores congénitos del metabolismo” y también categorizó como enfermedades de importancia médica primordial. Acumuló una considerable cantidad de evidencias que serían compendiadas en los estudios que constituyeron sus “Croonian lectures” (conferencias en el Royal Collage), que fueron seguidas por dos ediciones de su libro “Errores congénitos del metabolismo”.
El primero de estos “errores congénitos” identificado por Garrod fue la
alcaptonuria (descrito en detalle en los dos volúmenes del libro), caracterizada básicamente por un ennegrecimiento de la orina al ser expuesta al aire. La sustancia que se descubrió como responsable de este ennegrecimiento de la orina fue la alcaptona o ácido homogentísico (ácido 2,5-dihidrofenilacético). El gen responsable de la alcaptonuria fue reconocido como un gen de comportamiento simple recesivo durante la transmisión genética. Garrod creía que la alcaptonuria resultaba de un fallo en la ruptura del anillo del ácido homogentísico en los individuos afectados. Descubrió que estos individuos carecían de la
enzima que normalmente cataliza esta reacción. Esto, por su parte, se relacionó con la ausencia de la forma normal de un gen específico. Así, el concepto del sistema gen-enzima-reacción química en el cual las tres entidades están correlacionadas, fue elaborado por Garrod. También el fallo en el
metabolismo de un compuesto (identificado por Garrod) sintetizado cuando la vía normal está bloqueada por un defecto genético-enzimático fue parte de su interpretación, y se encontró que este compuesto contribuía en
gran medida a la acumulación y excreción del ácido homogentísico. Se dio cuenta del
hecho de que los alcaptonúricos podrían servir también como modelos experimentales para explorar las vías metabólicas por las cuales se forma el ácido homogentísico. Gran cantidad de pruebas obtenidas apuntaban al hecho crucial de que, cuando los precursores normales del ácido homogentísico son administrados a los alcaptonúricos se produce un aumento cuantitativo de la excreción de este ácido. Así, la fenilalanina, la tirosina y el ceto-ácido análogo de la última se identificaron como los precursores inmediatos y directos del ácido homogentísico en sus vías metabólicas.
Aunque, como se descubriría más tarde, otros genes pueden ser útiles en la regulación de una reacción bioquímica por medio de enzimas y, consecuentemente, por medio de los genes que codifican estas enzimas, la alcaptonuria constituía un escenario muy simple. A pesar de la simplicidad y elegancia de la interpretación que Garrod hizo de la alcaptonuria y de otros
errores congénitos del metabolismo como defectos genéticos resultantes principalmente de la inactividad de enzimas específicas y, por tanto, del bloqueo de reacciones químicas, su trabajo no tuvo demasiada influencia en el pensamiento de sus contemporáneos genetistas. En cambio posteriormente, cuando su trabajo fue públicamente reconocido por científicos como Beadle y Tatum (1935), la gran labor de Garrod sobre esta vía metabólica supuso un avance excepcional. Sirvió como punto de partida para la resolución de complejas cuestiones relacionadas con el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina por la vía del ácido homogentísico, y la demostración de que la homogentisato-oxidasa se encuentra ausente del hígado de los alcaptonúricos. Además, el desarrollo posterior de modelos de estudio más simples, como Drosophila y Neurospora, sirvió para reconocer la gran utilidad de la hipótesis de Garrod. Las herramientas genéticas disponibles en estos organismos fueron y todavía son considerablemente más elegantes y fáciles de manipular. Como consecuencia, las investigaciones que siguieron permitieron probar definitivamente que existe una base
genética para un buen número de defectos metabólicos (por ejemplo, la pigmentación aberrante del ojo de Drosophila). A partir de entonces el hecho de que todas y cada una de las reacciones en una ruta metabólica particular es catalizada por una enzima determinada, codificada a su vez por un gen determinado, fue aceptado de manera definitiva.
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