Sir
Archibald E Garrod, un médico y bioquímico de Oxford, expresa claramente en su
trabajo de investigación (1908), su interés por las enfermedades congénitas de
los seres humanos, que más tarde llamó “errores
innatos del metabolismo” y
también las categorizó como enfermedades de alta importancia médica. Una
considerable cantidad de evidencia se acumuló en sus estudios compilados en las
conferencias croonianas, seguidas por dos ediciones de su libro “Errores
innatos del metabolismo”. El primero de estos “errores innatos” identificados
por Garrod fue la alcaptonuria (descripta con mayor detalle en los otros dos
volumenes), cuyo síntoma básico era el oscurecimiento de la orina expuesta al aire.
El alcapton o ácido homogenístico (ácido 2,5-dihidrofenilacético) fue la
sustancia responsable del oscurecimiento de la orina. El
gen responsable de la
alcaptonuria resultó ser único y recesivo. Garrod creía que la alcaptonuria era
producida por la incapacidad de romper el anillo del ácido homogenístico y que
los pacientes afectados carecían de la
enzima que normalmente cataliza esta
reacción. Además, este rasgo fue relacionado con la ausencia de la forma normal
de un gen específico. Así, Garrod se dio cuenta del concepto del sistema
gen-enzima-reacción química en el cual las tres entidades están
correlacionadas. Su interpretación también incluía la idea de que la
incapacidad de metabolizar un compuesto ocurre cuando su vía normal está
bloqueada por un defecto en el gen y la enzima. Este compuesto era muy
importante en la acumulación y excreción del ácido homogenístico. También
entendió que los alcaptonúricos podían ser utilizados como modelos
experimentales para explorar las vías metabólicas del ácido homogenístico. Se
recaudó un importante caudal de evidencia que sólo apuntaba al hecho crucial de
que cuando los alcaptonúricos consumían los precursores normales del ácido
homogenístico, éste aumentaba su excreción. Así se descubrió que los
precursores más inmediatos del ácido homogenístico eran la fenilalanina, la
tirosina y su cetoácido análogo.
Se
descubrió después que otros genes podrían participar en la regulación de
cualquier reacción bioquímica a través de las enzimas y, por consecuencia, los
genes codificaban para esas enzimas. Pero no hubo otro ejemplo tan simple como
la alcaptonuria. A pesar de la simplicidad y elegancia de la interpretación de
Garrod sobre la alcaptonuria y otros
errores innatos del metabolismo, vistos
como defectos genéticos que resultaban en la inactividad de una enzima
específica y así en el bloqueo de una reacción química, su trabajo tuvo poca
influencia sobre el pensamiento de los genetistas contemporáneos. Pero, más
tarde, cuando su trabajo fue reconocido públicamente por científicos como
Beadle y Tatum (1935), el gran trabajo de Garrod en esta ruta metabólica fue un
gran descubrimiento. Esto sirvió como un importante punto de partida para la
resolución de pasos complejos que involucraban el
metabolismo de la
fenilalanina y la tirosina por la vía del ácido homogenístico y se demostró que
la homogenistato oxidasa está ausente en el hígado de un alcaptonúrico. Luego,
la hipótesis de Garrod resultó muy útil para interpretar los efectos de la
depleción de la enzima en modelos más simples como Droshophila (mosca de la
fruta) y Neurospora (hongo).
Las
herramientas genéticas disponibles de estos organismos fueron y continúan
siendo mucho más simples y fáciles de manipular y así, las investigaciones
subsiguientes probaron que existen bases genéticas para muchas enfermedades
metabólicas (por ejemplo, la pigmentación aberrante en los ojos de Drosophila).
Además se aceptó ampliamente que cada una de las reacciones bioquímicas de las
vías metabólicas es catalizada por una enzima particular codificada por un gen.
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