De personajes bien trazados y de brillantes y cómicos diálogos, la novela se resiente de un desenlace tremendista poco consistente.
Los protagonistas son dos
braceros que marchan por la California de los años treinta en busca de trabajo como cargadores de sacos en cualquier granja. Uno de ellos, Lennie es un grandote deficiente mental, gran trabajador y con corazón de niño, pero destinado a hacer daño a su alrededor por su incapacidad para controlar su inmensa fuerza física. George es el sensato y fiel camarada, que le cuida por mandato de su difunta tía y que trata de que no se meta en líos. A Lennie le gusta acariciar las cosas suaves y por eso busca ratones, conejos y cachorritos de perro para tenerlos en las manos, pero su fuerza provoca que más tarde o más temprano los mate.
Los dos consiguen trabajo en la finca de un ex boxeador llamado Curley, cuya esposa se muestra como un animal lujurioso en busca de contacto con cualquier bracero que quiera arriesgarse a las posibles iras de su marido. Afortunadamente, George tiene bien claro que no hay que entrar a esos trapos y consolarse de vez en cuando en el burdel y se dedica sólo a trabajar y a vigilar a Lennie. Además, alienta el
proyecto de comprar un pequeño terreno para cultivar y solucionar su vida y la de Lennie, y consigue que se sume a él un viejo que trabaja en la granja y que acaba de recibir una indemnización por un accidente que le ha dejado inválido. También un negro tullido a quien casi todos desprecian se muestra tentado por el proyecto y eso a pesar de que está convencido de que no es más que el típico sueño que tienen todos los braceros blancos y que nunca llega a hacerse realidad porque siempre se gastan antes el dinero en juego y en burdeles.
Un domingo, en ausencia de la mayoría de los braceros, la insaciable mujer de Curley se insinua al inocente Lennie y le incita a que toque su suave melena negra. Éste, aunque está advertivo por George, acaba cayendo en la tentación de la sedosa cabellera y no sólo la acaricia sino que acaba rompiendo el cuello de la mujer. Como intuye que se ha metido en un lío, el grandullón Lennie se escapa y va al lugar en medio del campo donde su amigo George le ha dicho que debe ir cuando tenga algún problema. Allí, mientras todos le buscan para lincharle, George le encuentra y, entre frases de cariño y sueños de granjas futuras, le mata de un tiro en la cabeza.